Forskare vid Parc de Salut Mar / IMIM i Barcelona genomförde 2012-2014 fas 2-studien TESDAD med 84 deltagare, för att testa hypotesen att grönt te-extrakt, som innehåller epigallocatechin-3-gallate (EGCG), förbättrar effekterna av kognitiv träning hos unga vuxna med Downs syndrom. Efter 12 månaders behandling visade EGCG positiva effekter på episodiskt minne, exekutiv kontroll och adaptiv förmåga. Fas 3-studier med ett större antal deltagare med Downs syndrom behövs för att utvärdera och bekräfta den långsiktiga effekten av EGCG i kombination med kognitiv träning.

Bakgrund: Genen DYRK1A och antioxidanten EGCG

DYRK1A är en doskänslig gen på kromosom 21, vilket innebär att den bidrar till en del egenskaper som är typiska för Downs syndrom. DYRK1A påverkar många olika processer i kroppen. I hjärnan påverkar den bland annat nervcellernas utveckling och hjärnans förmåga att bilda synapser. Överdoseringen av DYRK1A leder till en annorlunda anatomi hos nervcellerna, en obalans mellan pådrivning och hämning av nervsignaler samt brister i synaptisk plasticitet eller inlärningsförmåga. EGCG är en antioxidant som finns naturligt i flera födoämnen och särskilt mycket i grönt te. EGCG har visat sig vara en säker hämmare av DYRK1A och därför inledde forskarna i Barcelona kliniska studier av EGCG. 2010 gjorde de först en pilotstudie av EGCG-behandling för unga vuxna med Downs syndrom för att ta reda på om det är säkert och effektivt för personer med Downs syndrom att ta grönt te-extrakt som kosttillskott; Ämne i grönt te hjälper hjärnan.

TESDAD-studien

84 unga vuxna i åldern 16-34 år med Downs syndrom (fullständig Trisomi 21, Mosaik, Partiell eller Translokation) rekryterades i fas II-studien TESDAD. Deltagarna matchades med avseende på flera faktorer som kön, ålder och IQ (över/under 40), innan de lottades till att få EGCG (9 mg/kg per dag i grönt te-extrakt) och kognitiv träning, eller placebo och kognitiv träning. Varken deltagarna, föräldrarna eller forskarna kände till vilka deltagare som hörde till vilken grupp. Behandlingen pågick i 12 månader och studiens primära effektmått var kognitiv förbättring. De sista testerna genomfördes sex månader efter att behandlingen hade upphört för att se vilka effekter som fanns kvar då.

Mätning av kognitiva och adaptiva förmågor

För att mäta olika kognitiva förmågor använde forskarna 15 olika neuropsykologiska tester. Man mätte Uppmärksamhet, Psykomotorisk hastighet, Episodiskt minne, Språkförståelse, Expressiv språkförmåga samt de exekutiva funktionerna Arbetsminne, Verbalt flyt, Inhibering, Planering och Flexibilitet. För de adaptiva förmågorna fick föräldrarna bedöma olika färdigheter som de observerade i vardagen inom tio områden, med hjälp av bedömningsverktyget ABAS-II. Om föräldrarna angav att de inte var helt säkra eller gissade om en färdighet, så registrerade forskarna detta som 0, eftersom man ville basera studien på faktiska observationer och undvika positivt tänkande.

Mätningar av hälsa och olika biomarkörer

Man noterade inga negativa biverkningar av behandlingen. I EGCG-gruppen var minskningen signifikant jämfört med placebo-gruppen av totalt kolesterol, oxiderat LDL-kolesterol, och HDL-kolesterol. De förändringar man såg i LDL-kolesterol och triglycerider var inte signifikant olika mellan grupperna. Homocysteinnivåerna steg i EGCG-gruppen under behandlingen men inte till risknivåer för hjärtat, och föll tillbaka när behandlingen avslutats. Efter 12 månaders behandling var det ingen signifikant skillnad mellan gruppernas förändring av kroppsmåtten, men efter 18 månader uppmättes en signifikant skillnad; EGCG-gruppen höll vikten och placebogruppen hade ökat något i vikt.

Mätningar av betaamyloid fick utgå på grund av tekniska problem med laboratorieanalyserna.

Effekter på kognitiva och adaptiva förmågor

Efter tolv månaders behandling med kognitiv träning och grönt te-extrakt, respektive kognitiv träning och placebo, så var skillnaden mellan gruppernas utveckling signifikant (dvs inte slumpmässig) på två av de psykologiska testerna och en adaptiv förmåga:

Pattern Recognition Memory (PRM) är ett visuellt test av episodiskt minne som går till så att deltagaren får se en serie av 12 abstrakta mönster på datorskärmen. Därefter visas en serie av tolv par av abstrakta mönster, varav det ena visades också i den första serien. Deltagaren skall identifiera det mönster som visats tidigare. Testet görs i två varianter; utan paus mellan serierna (Immediate Recall), och med 20 minuters paus emellan (Delayed Recall). Placebo-gruppens resultat hade försämrats efter tolv månader. EGCG-gruppen hade bevarad förmåga. Skillnaden var signifikant för Immediate Recall.

Cats & Dogs är ett test av den exekutiva förmågan Inhibering, dvs förmågan att kontrollera automatisk respons. Testet går till så att 8 bilder på katter och 8 bilder på hundar presenteras i en förbestämd, blandad ordning. I första omgången får deltagaren peka på respektive bild och säga om det är en hund eller en katt. I den andra omgången skall deltagaren peka på bilden och säga hund om det är en katt och säga katt om det är en hund. På detta test hade Placebogruppen blivit snabbare efter 12 månader men hade inte fler rätt. EGCG-gruppen hade blivit ännu snabbare och hade dessutom fler rätt. Skillnaden i utveckling var signifikant.

Den adaptiva förmåga där det var en signifikant skillnad i utveckling mellan grupperna var Functional Academics. De färdigheter som bedöms inom denna förmåga handlar om att läsa, skriva och räkna i vardagen. Exempel på sådant som deltagare lärt sig under de tolv månaderna var att använda klockan och att skriva listor över vad de skulle göra. EGCG-gruppens utveckling var signifikant bättre än Placebo-gruppens.

Så, vad hände då med förmågorna när man slutade med kognitiv träning och EGCG-tillskott? 6 månader efter avslutad behandling gjordes alla tester igen. Den här gången hade EGCG-gruppen signifikant bättre utveckling på det andra minnestestet, Cued Recall Test (CRT), som är ett verbalt test av episodiskt minne. Det går till så att deltagaren först får lära sig att komma ihåg 12 föremål med hjälp av bilder, samt att associera dem med en kategori. Efter denna inlärning så genomförs testerna. Först görs en distraktionsuppgift – att räkna upp till 20 i 20 sekunder. Därefter ombeds deltagaren att räkna upp så många av de tolv föremålen som möjligt, i vilken ordning som helst (Free Immediate Recall). Därefter får deltagaren kategorierna som ledtråd för de föremål som missades (Cued Immediate Recall). Till sist blir deltagaren påmind om de föremål som glömdes bort helt. Denna testprocedur görs om två gånger till: Distraktion – Minnas själv – Minnas med ledtråd – Påminnelse. 20 minuter senare gör man ytterligare en omgång för att mäta Free Delayed Recall och Cued Delayed Recall. EGCG-gruppens förbättring av Free Immediate Recall var signifikant bättre än Placebo-gruppens förbättring.

EGCG-gruppens förbättring av den exekutiva förmågan Inhibering i Cats & Dogs-testet var fortfarande signifikant bättre än Placebo-gruppens, 6 månader efter avslutad behandling.

När det gällde Adaptiva förmågor så var skillnaden mellan gruppernas utveckling av Functional Academics inte längre signifikant. Det var fortfarande skillnad på gruppernas genomsnitt, men variationen mellan individerna var så stor att det inte kunde uteslutas att gruppskillnaden var slumpmässig. Skillnaden var nästan signifikant för en annan adaptiv förmåga, Health & Safety, till EGCG-gruppens fördel.

Explorativa undersökningar: Mätning av hjärnaktivitet

Forskarna ville också se om man kunde mäta förändringar av aktiviteten i hjärnan. Dessa undersökningar fyllde framför allt ett explorativt syfte för framtida forskning. En mindre grupp om 20 personer deltog i dessa undersökningar, 10 från EGCG-gruppen och 10 från Placebo-gruppen. Alla hade IQ över 40.

(© Arizona Board of Regents / ASU Ask A Biologist)

Den funktionella magnetresonanstomografin (fMRT) visade för denna grupp att EGCG var överlägsen Placebo med en signifikant ökning av funktionella kopplingar i frontala, somatosensoriska och occipito-temporala hjärnbarken. Övriga mätningar visade en markant förbättring för EGCG-gruppen med ökad funktionell integration av nätverk som är fördelade över hjärnbarken och underliggande delar, inkluderande frontala barken, Wernickes område, precuneus, occipito-temporala och somatosensoriska barken och basala ganglierna. Ökningen av de funktionella kopplingarna i frontala barken var också starkt korrelerade med ökningen av den adaptiva förmågan Functional Academics.

Färgskalan i bilderna från fMRT nedan anger T-värdet, dvs hur säkert det är att EGCG var bättre än placebo för utveckling av funktionella kopplingar. Connectivity Degree-bilderna är från kartläggningen av hela hjärnan. Seed maps-bilderna är från kartläggningen av utvalda områden.

F = Frontal lobe / pannloben , W = Wernickes område, C = Cerebellum / lillhjärnan

Med transkraniell magnetstimulering (TMS) kan man stimulera nervceller i hjärnan från huvudets utsida. Forskarna använde TMS för att stimulera nerver i motorbarken som styr en muskel i tummen, och fann att den lägsta nivån som krävdes för att orsaka en rörelse (Resting Motor Threshold) sjönk av EGCG-behandlingen, d v s nervernas fysiologiska retbarhet normaliserades.

Slutsatser

EGCG kombinerat med kognitiv träning hade positiva effekter på minne och exekutiv kontroll med förstärkta färdigheter i vardagen, även om flera andra förmågor inte var signifikant påverkade av behandlingen. Inga negativa biverkningar noterades. Behandlingen tycks förbättra funktionell integration av kortikala och sub-kortikala hjärnnätverk. Det behövs mer forskning för att klargöra i detalj på vilket sätt EGCG och kognitiv träning åstadkommer effekt, och om behandlingen är synergistisk (1+1=3) eller additiv (1+1=2).

Läs mer:

Safety and efficacy of cognitive training plus epigallocatechin-3-gallate in young adults with Down’s syndrome (TESDAD): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. (2016, Jul: de la Torre R, de Sola S, Hernandez G, Farré M, Pujol J, Rodriguez J, Espadaler JM, Langohr K, Cuenca-Royo A, Principe A, Xicota L, Janel N, Catuara-Solarz S, Sanchez-Benavides G, Bléhaut H, Dueñas-Espín I, Del Hoyo L, Benejam B, Blanco-Hinojo L, Videla S, Fitó M, Delabar JM, Dierssen M) PMID27302362, PDF

Publicerad i: The Lancet Neurology, 2016 July

Clinical Trials NCT01699711

Relaterat på hemsidan:

Brist på energi (Feb 2017)

Temadag om kost och rörelse intresserade många (Apr 2016)

På väg mot behandling av Trisomi 21 (Jan 2016)

Oxidativ stress är utmärkande för Downs syndrom (Nov 2015)

Nytt ämne kan hämma Alzheimer-processer (Apr 2015)

Ämne i grönt te hjälper hjärnan (Jan 2015)

Hur en extra kopia av DYRK1A påverkar nervcellstillväxten (Jan 2015)