Hur en extra kopia av DYRK1A påverkar nervcellstillväxten

Under 2013 lyckades forskare vid Universitetet i Geneve mäta i detalj vilken effekt en extra kopia av DYRK1A ger på nervtillväxten, och hur såväl EGCG från grönt te som en ”knock-out” av den extra kopian kan normalisera nervcellsutvecklingen:

Genetisk forskning om Downs syndrom har baserats på jämförelser av celler med 3 respektive 2 kopior av kromosom 21 från olika personer. Men eftersom skillnaderna mellan alla individer är stora – oavsett antal kromosomer – så kan det vara svårt att avgöra vilka skillnader som beror på den tredje kromosomen 21 och vad som beror på att det är olika personer.

Det händer att enäggstvillingar föds där bara den ena tvillingen har Downs syndrom. Det är mycket ovanligt, men inte unikt. Tvillingarna är då genetiskt helt identiska – bortsett från den extra kromosomen hos den ena.

Tack vare att man för några år sedan identifierade ett sådant tvillingpar, och i kombination med den nya tekniken att omprogrammera kroppsceller så att de backar till stamcellsstadiet, så kunde forskarna studera exakt hur en tredje kromosom 21 påverkar utvecklingen av hjärnan.

Forskarna jämförde först alla gener som fick olika starkt uttryck hos de normala cellerna och DS-cellerna. Det resulterade i en lista med 580 nedreglerade och 624 uppreglerade gener i DS-cellerna. Sedan undersökte de vad som är känt om dessa 1204 gener sedan tidigare, och 96 av generna hade koppling till nervsystemets utveckling.

Forskarna lät sedan stamcellerna med 46 respektive 47 kromosomer utvecklas till nervceller. Man undersökte hur 2 respektive 3 kopior av DYRK1A påverkar dels stamceller som håller på att bli nerveller (“NPC-er”) och dels färdiga nervceller.

Man fann en tvåfaldig ökning av protein från DYRK1A i DS-NPC-erna. Behandling med EGCG resulterade i en signifikant hämning av DYRK1A’s påverkan och nådde nästan samma värden som i de normala cellerna. EGCG-behandling förbättrade antalet NPC-er genom att främja förökningen och förhindra celldöd.

EGCG och nervtillväxt
Behandling genom att stänga av en av de tre DYRK1A-generna med shRNA (”knock-out”) förbättrade också antalet NPC-er genom att främja förökningen och förhindra celldöd.

shRNA
När NPC-erna fick mogna till färdiga nervceller, så förbättrades sedan värdena för de neuronala markörerna β3-tubulin och MAP2, vilket visade på en förbättrad, nästan normal nervtillväxt. Detta gällde oavsett om de tre DYRK1A-generna hämmats genom medicinering med EGCG eller om 1 av 3 DYRK1A-gener slagits ut helt med hjälp av shRNA.

Slutsatser

Forskarna i Geneve har tydligt visat att det sannolikt är den extra genen DYRK1A på kromosom 21 som orsakar att tillväxten av nervceller hämmas och att hjärnans struktur påverkas hos personer med Downs syndrom, och att genen DYRK1A är ett mål för en potentiell behandling av Downs syndrom i tidig och sen nervutveckling.

Läs mer:

Modelling and rescuing neurodevelopmental defect of Down syndrome using induced pluripotent stem cells from monozygotic twins discordant for trisomy 21

(Youssef Hibaoui, Iwona Grad, Audrey Letourneau, M Reza Sailani, Sophie Dahoun, Federico A Santoni, Stefania Gimelli, Michel Guipponi, Marie Françoise Pelte, Frédérique Béna, Stylianos E Antonarakis och Anis Feki) 

Publicerad i EMBO Molecular Medicine, Feb 2014; 6(2): 259–277.

Publicerad online 27 december 2013:  doi:  10.1002/emmm.201302848

The Antonarakis group at University of Geneva

Linje 530 15

DYRK1A-Cyclin

This entry was posted in Diagnos och genetik, Forskning, Kognition (med), Kunskapsbanken, Medicin, Minne. Bookmark the permalink. Both comments and trackbacks are currently closed.