Genen DYRK1A

I mitten på 1990-talet föreslog forskare att proteinet från den gen som då kallades MNB kunde spela en stor roll för nervtillväxten i hjärnan, och bidra till en del typiska förändringar vid Downs syndrom. Snart kom man fram till att MNB och DYRK var samma gen. Personer som saknar en DYRK1A-gen får en mindre hjärna (mikrocefali), och personer med mutationer på DYRK1A-genen kan få allvarlig intellektuell funktionsnedsättning. Forskarna fortsatte undersöka vilken effekt som en extra DYRK1A-gen har. På 2000-talet har man t.ex. kommit fram till att en extra kopia av DYRK1A bidrar till tidig debut av Alzheimers sjukdom, men också till att minska uppkomsten av cancer. En extra kopia av DYRK1A påverkar volym, nervtäthet och nervkopplingar i specifika delar av hjärnan.

Antioxidanten EGCG

I grönt te finns det gott om ett ämne som heter Epi-gallo-katekin-gallat och kallas EGCG. Det är en antioxidant, och antas ha många goda egenskaper. Forskare visade 2003 att EGCG är en specifik och säker DYRK1A-hämmare. 2009 visade andra forskare att EGCG bland annat normaliserade nervcellstillväxten i hjärnans hippocampus hos vuxna möss som hade en extra DYRK1A-gen.

De tre mössen

Forskare i Barcelona startade 2010 ett kliniskt Fas-2 försök för att mäta effekter av EGCG på människor med Downs syndrom. Men man började med att göra ett försök med tre olika sorters möss: dels möss som har en extra uppsättning gener motsvarande Downs syndrom, ”Downs syndrom-möss”, dels möss som hade en extra kopia av enbart genen DYRK1A, och dels ”vilda möss” som inte hade några extra gener. Mössens minnesförmåga testades genom hur väl de hittade i en vattenlabyrint och genom hur fort de vande sig vid nya föremål. För DS-mössen och DYRK1A-mössen var testerna mycket svårare att klara av än för de vilda mössen. Efter att alla mössen fått dricka EGCG en månad så förbättrades förmågan hos både DS-mössen och DYRK1A-mössen på båda testen. De vilda mössen klarade vattenlabyrinten lika bra som tidigare, men de blev däremot sämre på att lära sig känna igen nya föremål.

Under hela perioden togs blodprover för att man skulle hitta ämnen i blodet som korrelerade med mängden proteiner från DYRK1A, och man fann att homocystein var en sådan markör – när mängden protein från DYRK1A minskar i hjärnan, så ökar mängden homocystein i blodet.

EGCG’s effekt på människor med Downs syndrom

31 personer i åldern 14-29 år deltog i studien. 21 hade fullständig Trisomi 21, en hade mosaik, en hade translokation och för 6 deltagare var DS-varianten inte fastställd. Genomsnittlig IQ var knappt 45.

15 av deltagarna hade lottats till EGCG-gruppen och fick en eller två kapslar med EGCG per dag beroende på kroppsvikt. En kapsel motsvarar tre koppar grönt te. 16 av deltagarna hade lottats till placebo-gruppen och fick kapslar som såg likadana ut men som inte innehöll EGCG. Två av deltagarna i EGCG-gruppen fick avbryta studien – den ena p.g.a. biverkningar (upphetsning/uppjagad) och den andra uteslöts p.g.a. att kapslarna inte togs enligt schema.

Alla deltagare fick genomgå tester innan behandlingen påbörjades, efter 1 månads behandling och efter 3 månaders behandling då den också avslutades, samt 3 månader efter avslutad behandling. Deltagarna testades på olika förmågor och särskild vikt lades vid sådana som har kopplingar till hippocampus; psyko-motorisk hastighet, uppmärksamhet, episodiskt minne, exekutiva funktioner och visuo-motorisk precision.

Föräldrar eller omsorgsgivare bedömde deltagarens funktionsförmåga i vardagen, adaptivt beteende och livskvalitet enligt standardiserade skalor. Föräldrarna intervjuades också kort i slutet av de 6 månaderna om sina subjektiva intryck, vilken grupp de trodde att deltagaren ingick i (EGCG eller placebo) och vilka förändringar de hade observerat eller inte.

Blodprover togs på deltagarna och man mätte homocystein, kolesterol, levervärden, socker, enzymer som påvisar oxidativ stress och EGCG.

Efter 3 månades behandling uppmättes en signifikant förbättring av episodiskt minne och arbetsminne i EGCG-gruppen. EGCG förbättrade också psykomotorisk hastighet och social förmåga. De ”onda” kolesterolnivåerna i blodet var också signifikant lägre i EGCG-gruppen.

Efter 6 månader – 3 månader efter att behandlingen upphört – var de uppmätta förbättringarna borta och resultaten tillbaka på utgångsläget. Vid intervjun med föräldrarna hade nästan alla gissat rätt på vilken grupp (EGCG eller placebo) som deras barn deltagit i. Föräldrarna vars barn behandlats med EGCG rapporterade många och positiva förändringar. Föräldrarna till placebogruppen rapporterade inga relevanta förändringar.

Slutsatser

Sammantaget indikerade resultaten från denna pilotstudie att korttidsbehandling med EGCG kan ha gynnsamma effekter på kognitionen hos unga vuxna med Downs syndrom, antagligen genom påverkan på funktionella nätverk som stöder minnesförmågan och är fördelade över hippocampus och prefrontala barken.

EGCG-behandling gav också positiva effekter på livskvalitet och social förmåga. Detta gick att avläsa i de standardiserade utvärderingsverktygen, och kom också fram i intervjuerna med vårdnadshavarna, som rapporterade subjektiva, positiva intryck av mild kognitiv förbättring och/eller förbättrad beteendekontroll. Föräldrarna rapporterade dessutom förbättrade verbala kognitiva förmågor och en betydande påverkan på dagligt liv, vilket de neuropsykologiska testerna inte kunde upptäcka. Detta skulle kunna bero på en låg känslighet i de funktionella bedömningsverktyg som användes, enligt forskarna.

Säkerhet och biverkningar studerades också. EGCG visade sig vara en säker substans för personer med Downs syndrom; ingen förändring av leverfunktionsmarkörer observerades. Inte heller någon ökning av biomarkörer för oxidativ stress, men däremot en minskning av lipid oxidation. Förbättringen av den oxidativa/antioxidativa statusen kombinerat med en hälsosammare lipidprofil, visades i att totalkolesterol och LDL-kolesterolet minskade.

Precis som för möss så visade de biokemiska resultaten för människor ett tydligt samband mellan minnesförbättring och homocystein-nivåer i blodet, vilket tyder på ett direkt beroende mellan kognitiv förbättring och DYRK1A-aktivitet. Att de kognitiva effekterna försvann när EGCG-behandlingen upphörde, tyder på att förbättringarna skedde genom tillfälliga neuronala förändringar. Detta är viktigt eftersom DYRK1A också har kopplats till synaptisk plasticitet i hjärnan som kan leda till stabila strukturella förändringar i nervbanorna. Personer med Downs syndrom verkar ha en oförmåga att ”stabilisera” information som förvärvas, ett problem i minneskonsolideringen som är beroende av hippocampus-systemet. Konsolidering av minnen kräver omvandling av kortvariga biokemiska synaptiska händelser till stabilare funktionella och strukturella förändringar. Genom att normalisera DYRK1A-aktivitet är det möjligt att EGCG kan gynna inlärning genom konsolidering, och det kan spekuleras i att EGCG-behandlingen skulle bli särskilt fördelaktig om den kombineras med insatser som också ökar plasticiteten, exempelvis kognitiv stimulans.

Läs mer:

Epigallocatechin-3-gallate, a DYRK1A inhibitor, rescues cognitive deficits in Down syndrome mouse models and in humans. (2014, Feb: De la Torre R, De Sola S, Pons M, Duchon A, de Lagran MM, Farré M, Fitó M, Benejam B, Langohr K, Rodriguez J, Pujadas M, Bizot JC, Cuenca A, Janel N, Catuara S, Covas MI, Blehaut H, Herault Y, Delabar JM, Dierssen M.) PMID24039182, Pdf hos Sindrome Down

Relaterat på hemsidan:

Grönt te-extrakt ger bättre kognitiv och adaptiv förmåga (Aug 2016)