Den vanligaste formen av Downs syndrom beror på en extra kromosom nr 21, d.v.s. tre istället för två kromosomer nr 21; Trisomi 21 (T21). Detta upptäcktes för över 50 år sedan. Man vet med säkerhet att den extra kromosomen oftast kommer från mamman (i ungefär 19 av 20 fall) och också att sannolikheten att få ett barn med Downs syndrom ökar med moderns ålder. Däremot vet man fortfarande inte varför.

Det är allmänt vedertaget att den extra kromosomen från mamman, i sällsynta fall, kan ha funnits redan när mammans äggstockar började anläggas, när hon var ett foster. Men majoriteten av forskare inom detta område hävdar att Trisomi 21 oftast beror på skador på den s.k. reduktionsdelningen (meiosen) då kromosomtalet i vanliga kroppsceller halveras vid bildningen av äggceller. Reduktionsdelningen inleds då mamman är ett foster och avslutas inte förrän vid äggavlossningen, som sker varje månad fr.o.m. puberteten till menopausen.

Maj Hultén, professor i medicinsk genetik, tror i motsats till de flesta andra forskare att många kvinnor kan vara låggradiga T21 mosaiker, d.v.s. att det är ganska vanligt att kvinnors äggstockar redan från början innehåller celler med Trisomi 21, och att detta i sin tur kan förklara både uppkomsten av T21 Downs syndrom hos barn till yngre mammor, och den s.k. ålderseffekten, d.v.s. att sannolikheten att få ett barn med T21 Downs syndrom ökar med moderns ålder.

Svenska Downföreningen har frågat Maj mer om de olika teorierna:

Om Trisomi 21 uppstår i reduktionsdelningen – hur kan man förklara den s.k. ”ålderseffekten”, att sannolikheten för Trisomi 21 ökar med moderns ålder?

Reduktionsdelningen påbörjas när mamman själv är ett foster (i vecka 20 ungefär) och fortsätter när äggcellen delar sig strax före äggavlossningen hos mamman som vuxen. Viloperioden i reduktionsdelningen kan alltså pågå i ungefär 13-50 år – från mammans tid som foster ända till klimakteriet.

Det finns mängder av hypoteser om vad som kan skada äggcellerna under denna långa viloperiod, så att de inte längre kan dela sig normalt strax före äggavlossningen. Det handlar om allt från ansamling av toxiska effekter av t ex miljöföroreningar, virus, mitokondriemutationer, energiunderskott, proteinunderskott, begränsat antal äggceller, tidigt klimakterium, hormonell obalans, förkortad tid till äggavlossning, sen befruktning p.g.a. minskad sexuell aktivitet, och så vidare.

Vad finns det för stöd för att Trisomi 21 kan uppstå i den vanliga celldelningen, i vanliga kroppsceller?

Det finns ganska många anledningar att tro att feldelning, s.k. non-disjunction, kan ske i vanliga celldelningar i vanliga kroppsceller. Till exempel så har Trisomi 21 Mosaiker olika grad av T21 mosaicism i olika vävnader.

Men den viktiga frågan är om Trisomi 21 kan ha uppstått i de vanliga celldelningar som sker i omogna äggceller, s.k. oogonier, under mammans tidiga fosterstadie? För att få svar på denna fråga måste man bestämma antalet kromosomer 21 i mammans oogonier. Dessa oogonier finns i äggstockarna hos kvinnliga foster väldigt tidigt och upp till ungefär fostervecka 30.

Har normala oogonier alltså 46 eller 23 kromosomer?

De har 46 kromosomer.

Hur räknar man antalet kromosomer i fosteräggstockarnas oogonier?

Vi gjorde preparat av omogna äggceller från 20 aborterade foster, foster som hade aborterats av sociala skäl. Genom vanlig kromosombestämning av odlade hudceller visades att fostrens kromosomuppsättning var normala 46,XX. Varje cellpreparat från fostrens äggstockar behandlades sedan så att varje kromosom 21 fick två självlysande markörer. Vi räknade antalet kromosomer 21 i nära 40.000 oogonier från totalt 20 fosteräggstockar.

Och vad hittade ni?

Genom denna manuella och tidskrävande fluorescens-mikroskopi (FISH) visade vi att frekvensen av Trisomi 21 i de fosteräggstockar där avbrytandet av graviditeten skett tidigt (vecka 9-11), var relativt låg, i snitt 1/1000 celler. Men Trisomi 21-frekvensen i de fosteräggstockar, där avbrytandet av graviditeten skett senare (vecka 19-22) var högre, i snitt 1/200 celler.

Orsaken till denna ökning av frekvensen Trisomi 21-oogonier är okänd.

Om andelen oogonier med T21 ökar när äggstockarna utvecklas, vad har det för betydelse?

Det är sedan tidigare känt genom experiment på möss, att det bildas en kö i moderns äggstockar, så att de ägg som anläggs först också kommer att avlossas först; ”First In, First Out”. Så jag och mina kollegor drog slutsatsen att förklaringen till den s.k. maternella ålderseffekten beträffande sannolikheten att få ett barn med T21 DS beror på pre-meiotisk mosaicism, d.v.s. Trisomi 21 mosaicism som har uppstått hos mamman när hon själv var ett foster.

I en spansk studie för ett par år sedan kollade man 157 tidiga meiotiska oocyter, där Reduktionsdelningen inte hade skett – och fann då att det fanns en del celler med avvikande kromosomtal redan då. De måste ha uppstått redan under oogoniestadiet och inte p.g.a. något fel på Reduktionsdelningen/Meiosen i sig.

Finns det något mer stöd för att ålderseffekten kan bero på att äggceller med T21 ligger långt bak i kön sedan mammans tid som foster?

Ja, till exempel en ungersk studie där man jämförde p-piller-användningen mellan kvinnor vars foster hade trisomier (21, 18 eller 13) och en kontrollgrupp med kvinnor vars foster inte hade trisomier; längre p-piller-användning var förknippade med färre trisomier hos fostren. Om man stoppar äggavlossnings-cyklerna så står kön stilla.

Det har också påvisats att mödrar, som i tidig ålder fått barn med Downs syndrom, haft mosaicism med T21 i vissa kroppsceller.

Vad krävs för att få den ”pre-meiotiska teorin” allmänt accepterad?

En möjlighet är att undersöka förekomsten av T21-celler i sena fosteräggstockar, efter vecka 20. Om vi då hittar en viss procent oocyter med Trisomi 21 så har T21 uppstått innan den långa meiotiska vilofasen.

Ett helt annat och kanske enklare sätt skulle vara att undersöka frekvensen av T21-celler i vanliga kroppsceller hos mammor till barn med Downs syndrom och jämföra med mammor i samma ålder som inte har barn med Downs syndrom. Det kan man numera göra med en mycket enkel provtagning, ett spottprov. Analysen görs med ny och avancerad DNA-teknologi. En högre frekvens av T21 i spottet antyder att det finns i kroppscellerna och därigenom också i de pre-meiotiska oogonierna.

Man kan också testa pappor på samma sätt. Ungefär 5-10% av barnen med Downs syndrom har fått det från pappan.

Om man testar barn med Downs syndrom med spottprov och den nya DNA-teknologin så tror jag att man skulle finna att fler av dem är T21 mosaiker än vad man tidigare har antagit.

Vad spelar det för roll om T21 uppstår främst i vanlig celldelning eller i reduktionsdelningen?

Jag tror att en sådan kunskap är väldigt viktig. Mest av allt för att många mammor tror att T21 hos barnet beror på något de själva har orsakat, hur de har levt, ätit o.s.v.

Jag tror också att om man kan testa sig och få sin personliga sannolikhet för att få barn med Downs syndrom innan man blir gravid, så hinner man lära sig mer om vad det innebär att ha ett barn med Downs syndrom. Jag tror att färre foster med Downs syndrom skulle aborteras då. En prognos som man får under pågående graviditet ger inte alls samma möjligheter att förbereda sig för hur det skulle vara att ha ett barn med Downs syndrom.

Läs mer:

Människans kromosomantal och numeriska kromosomavvikelser – hur originalupptäckterna gjordes, intervju med Maj Hultén i Finländska Läkartidningen 2008

Trisomy 21 Mosaicism: We May All Have a Touch of Down Syndrome (Hultén m fl, Cytogenetic and Genome Research, 2013)

On the origin of trisomy 21 Down syndrome. (Hultén m fl, Molecular Cytogenetics 2008)

A test of the production line hypothesis of mammalian oogenesis. (Polani & Crolla, Human Genetics 1991)

On the origin of the maternal age effect in trisomy 21 Down syndrome: the Oocyte Mosaicism Selection model (Hultén m fl, Reproduction 2010)

Maternal Germinal Trisomy 21 in Down Syndrome (Hultén m fl, Journal of Clinical Medicine, 2014)

Non-meiotic chromosome instability in human immature oocytes. (Daina m fl., European Journal of Human Genetics, 2013)

Lower risk for Down Syndrome associated with longer oral contraceptive use (Nagy m fl, Contraception 2013)

Detection of mosaicism in lymphocytes of parents of free trisomy 21 offspring. (Frias, m fl, Mutation Research, 2002)

Susceptibility to aneuploidy in young mothers of Down syndrome children. (Migliore m fl, Scientific World Journal, 2009)

Disomy 21 in spermatozoa and the paternal origin of trisomy 21 Down syndrome (E. Iwarsson, U. Kvist, M.A. Hultén, Molecular Cytogenetics, 2015)

Relaterat på hemsidan:

Vi kan alla ha lite Downs syndrom (Aug, 2014)

Tidiga embryon kan korrigera genetiska avvikelser under sin utveckling (Jul 2011)