Två förändringar i hjärnan är utmärkande för Alzheimers sjukdom:
- dels plack av beta-amyloid utanpå nervcellerna
- dels tilltrasslat Tau-protein inuti nervcellerna.
Genen som kallas APP bildar ett långt protein som kan delas i flera mindre. En viss klyvning resulterar i beta-amyloid (Aβ) som kan bilda plack. APP-genen finns på kromosom 21, och personer med Downs syndrom har 3 istället för 2 stycken APP-gener.
Tau-proteinet bildas av en gen som kallas MAPT och som finns på kromosom 17. Personer med Downs syndrom har alltså ingen extra sådan gen. Den naturliga funktionen för Tau-proteinet är att utgöra en del av de små rör (mikrotubuli) i axonen, som används för att transportera näringsämnen från nervcellens kärna till synapsen. Om Tau fosforyleras för mycket (dvs får för många fosfatgrupper på sig) så trasslar det till sig och kan inte längre stödja nervcellens transportrör. Transportrören faller isär och nervcellen dör.
Genen DYRK1A sitter på kromosom 21 och DYRK1A-proteinet är ett enzym som katalyserar (påskyndar) fosforylering av andra proteiner. Med fosforylering menas att en fosfatgrupp ”sätts fast” på en aminosyra i proteinkedjan. Personer med Downs syndrom har 3 istället för 2 stycken DYRK1A-gener.
DYRK1A fosforylerar både Tau och APP – och många andra proteiner som är inblandade i biologiska processer och egenskaper kopplade till Downs syndrom:
Generna DYRK1A och APP är alltså båda belägna på kromosom 21, vilket ger personer med Downs syndrom en högre dos av deras proteiner. DYRK1A orsakar tillsammans med APP sjukliga förändringar av Tau och amyloid som är förknippade med tidig debut av Alzheimers.
Franska forskare publicerade i januari en studie av ett nytt ämne kallat EHT 5372. I studien jämför man effekten av EHT 5372 med andra ämnen som är kända för att hämma DYRK1A – till exempel EGCG som finns i grönt te. EHT 5372 är mer potent och träffsäkert än de jämförda DYRK1A-hämmarna.
Sammandrag av rapporten:
EHT 5372, en ny DYRK1A-hämmare för behandling av Alzheimers sjukdom
Ackumuleringen av hyper-fosforylerad Tau och nervfibrernas upplösning är kännetecknande för Tau-relaterade sjukdomar och korrelerar väl med kliniska symtom hos Alzheimer-patienter. Beta-amyloid är också ett protein som ackumuleras vid Alzheimer, men ansamlingsmönstret är inte lika väldefinierat och förhållandet mellan amyloid-ackumulering och nervfibrernas sönderfall är en stor obesvarad fråga.
Tau regleras genom fosforylering av koordinerade Tau-kinaser och fosfataser. Man tror att farmakologisk hämning av Tau-fosforyleringen vid vissa viktiga punkter i proteinet kan vara en lovande strategi för behandling av Alzheimer och andra Tau-sjukdomar.
Överuttryck av DYRK1A bidrar sannolikt till nervfibrernas sönderfall och demens genom att främja onormal hyper-fosforylering av Tau vid flera punkter (1 ovan). Överuttryck av DYRK1A främjar också produktion av Beta-amyloid (2 ovan). Studiens data konfirmerar att DYRK1A-aktivitet också kan vara den saknade länken i ett orsakssamband mellan Beta-amyloid-produktion och Tau-fosforylering (3 ovan), och studien indikerar att EHT 5372 kan normalisera detta förlopp. EHT 5372 hämmade produktionen av beta-amyloid både vid normalt och vid över-uttryck av DYRK1A, så hämning av DYRK1A-aktivitet med EHT 5372 kan ha potential att minska bildandet av amyloid-plack.
DYRK1A är således ett nytt, högpotentiellt mål för Alzheimers sjukdom och andra Tau-sjukdomar av följande skäl:
- DYRK1A fosforylerar viktiga Alzheimer-proteiner,
- DYRK1A länkar direkt amyloid och Tau-sjukdomar i Alzheimers sjukdom och Downs syndrom,
- DYRK1A fungerar som en förberedande kinas för GSK3, en annan viktig kinas inom Alzheimers sjukdom,
- DYRK1A är involverad i regleringen av pre-mRNA-skarvning av Tau som är kopplad till Alzheimer,
- DYRK1A-överuttryck är associerat med den tidiga Alzheimer-bild som man ser hos Downs syndrom-patienter, och
- DYRK1A verkar vara mycket dosberoende, eftersom så lite som en 1,5-faldig ökning producerar stora Downs syndrom-liknande patologier i möss.
Studien har visat:
- Att EHT 5372 motverkar DYRK1A’s överföring av fosfatgrupper.
- Att EHT 5372 hämmar den direkta fosforyleringen av Tau genom DYRK1A i mänskliga celler vid flera epitoper (punkter) i nervcellerna.
- Att amyloid beta-peptid också stimulerar fosforylering av Tau, vilket kan minskas med EHT 5372.
- Att hämning av DYRK1A med EHT 5372 minskar beta-amyloid-produktion.
Slutsats:
EHT 5372 förtjänar ytterligare undersökningar som en läkemedelskandidat riktad mot Tau och beta-amyloid med syfte att förändra uppkomsten eller utvecklingen av Alzheimers sjukdom och andra Tau-sjukdomar.
Läs mer:
A novel DYRK1A [..] inhibitor for the treatment of Alzheimer’s disease: effect on Tau and amyloid pathologies in vitro. (2015, May: Coutadeur S, Benyamine H, Delalonde L, de Oliveira C, Leblond B, Foucourt A, Besson T, Casagrande AS, Taverne T, Girard A, Pando MP, Désiré L.) PMID25556849, Journal of Neurochemistry